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【医药】“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺的开发与控制

2023-11-22 04:55:49

新药从发现到开发再到上市,需要原料药“质”方面的持续提升,以及“量”方面的成倍放大。物质基础犹如大厦之基,如若出现研究过程中的重大偏差及变更,可能会波及非临床和临床结果的客观评价,及其背后的资本投入与开发进程。这其中,原料药自始至终的生产工艺研究非常重要,是药学工作的核心内容之一。

药学研究

1.原料药生产工艺开发-核心内容

原料药生产工艺开发的目的:1)早期是要开发出可以制备符合阶段性质量标准的原料药的开发工艺;2)后期须建立一个能够持续生产出预期质量原料药的商业化生产工艺。基于上述工艺开发逻辑,现重点罗列工艺开发过程中的一些核心内容和重点工具。

➣ 工艺开发方法

生产工艺开发至少应当包括以下要素:1)确定与原料药相关的潜在关键质量属性,以便于研究和控制这些对药物制剂质量产生影响的属性;2)确定一个合适的生产工艺;3)确定一个控制策略,以确保工艺的实施和原料药质量;4)评估、理解和改进生产工艺的系统方法;5)采用增强方式结合质量风险管理来建立一个合适的控制策略,例如,其中可以包括对设计空间的建议。另,申请人在原料药开发中可以选择采用传统的方式或增强的方式,或同时使用两种方式。

图1-1药品生产工艺关联的传统型&增强型

➣ 原料药的关键质量属性

关键质量属性(CQAs):是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或特征,其应该被限定在一个合适的限度、范围或分布内,以确保所需的产品质量。原料药的关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或特征。当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时,也可将其指定为关键质量属性。由于杂质可能会对药物制剂的安全性产生潜在的影响,因此杂质是原料药一类重要的关键质量属性。

➣ 物料属性&工艺参数&关键质量属性的关联

生产工艺的开发程序应当确认哪些物料的属性(例如原材料、起始原料、试剂、溶剂、工艺助剂、中间体的属性)和工艺参数应该被控制。

如采用增强方式,确定合适的物料质量标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤:药学研究1)确认工艺变化的潜在源头;2)确认可能会对原料药质量产生大影响的物料属性及工艺参数,可基于知识和风险评估工具;3)设计并进行研究(例如,机理和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟、建模)来识别与确定物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性之间的关联和关系;4)对数据进行分析与评估,来设定合适的范围,包括必要时建立的设计空间。

表1-1生产工艺开发信息的递交内容

重点信息 详细内容 

工艺开发总结 推荐在生产工艺开发部分的开始,用一个叙述性地概要对工艺开发过程中的重要里程碑进行描述。该概要中应包括以下内容:1)原料药关键质量属性目录;2)生产工艺的演变阶段及控制策略的相关变更方面的简述;3)确认对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数的简述;4)任何设计空间开发方面的简述。 

原料药关键质量属性 应当列出原料药的关键质量属性,并给出设定这些性质或特性作为关键质量属性的理由。某些与药物制剂关键质量属性相关的原料药关键质量属性的讨论可适当体现在申报资料的药物开发部分。 

生产工艺历史 应当描述并讨论生产工艺的重要变更或者是用于支持上市申请的原料药批次和生产规模批次制备地址的变更。通常按照时间顺序描述,从开始直至拟定的商业化生产工艺为止。应该提供批信息(批量或规模、生产地点与日期、使用的路线与工艺,以及用途)以及从相关原料药批次的对比分析中获得的支持性数据,或者提供参考的资料。 

工艺开发研究 在申报资料中引用的、用于确立商业化生产工艺重要特征和控制策略的研究和风险评估应该被列出。应提供每个被引用的研究或风险评估的目的或最终用途。每个引用的研究或风险评估都应当有充分详细的总结,以便于理解研究的目的、收集的数据、如何进行分析、得到的结论以及研究对生产工艺或生产工艺的进一步开发的影响。应该结合商业化生产工艺(3.2.S.2.2)中的目标操作条件或设计空间,对其中的特定参数及其范围的研究进行描述和讨论。应该对确立设计空间所用的风险评估工具和研究结果进行充分描述。 


➣ 设计空间

设计空间是输入变量(例如,物料属性)和已被证明能够提供质量保证的工艺


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