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连续制造适合仿制药药品生产吗?

2024-01-16 02:22:57

连续制造(CM)是由两个或多个单元操作组成的一个集成过程。在这一过程中,原料连续地送入系统并进行转变,加工好的产品连续不断地从系统中拿出来。采用连续生产平台制造仿制药的好处包括:降低药品生产成本、消除批次间的差异、具有足够的灵活性而便于生产调控、在确保产品质量的前提下更有效地响应市场需求。


药企需建立长期的能力和机制才能从成本效益、可靠性和可扩展的运营中获益。连续制造作为提高产品质量的一种手段,尽管得到了药品监管机构和技术供应商的认可,但在仿制药行业中的采用速度还是比较缓慢。仿制药在美国的处方药中占90%以上,因此,连续制造方式能否在仿制药行业得到采用就成了整个制药行业的关键。

FDA的行业指南草案《连续生产的质量考量》为行业提供了一个初步框架文件。本文讨论了仿制药生产商采用连续制造方式的挑战和应对策略。连续制造的优势

仿制药药品

FDA认为CM是当今实现制药行业现代化的重要的工具之一。目前,至少有五种药品已获批准使用CM生产,另外,还有20多家药企正在和FDA合作获得他们的CM流程批准。FDA已经为2019财年预算了5800万美元经费用于加快相关法规的建立和CM技术路线的开发。FDA正在建立明确的路径,以打消仿制药制造商使用连续制造的顾虑。


如今,制药的成本约占销售额的27%,据估计,CM可将这些成本降低50%。FDA的C-SOPs指导文件明确了一些连续制造的要点:在ICH规则下统一技术术语。目前的三阶段现生命周期工艺验证也适合CM工艺,仿制药药品但是也需要一些相关的重视。仿制药企业需要不断地采取措施保持药品价格低,有效的实现变更管理也是仿制药企业成功的一部分。


这些变化可能与工艺优化有关以提高工艺效率,比如,提高初始验证的压片速度。使用CM工艺可以降低优化成本,通过闭环操作,CM也可以降低能源和公用工程成本,减少单次转换和相关的清洁时间。实施连续制造所面临的挑战之一是,连续工艺的开发成本要比传统批制造工艺高,因为要进行更广泛的连续制造试验。


因为连续工艺和间隙工艺很大的差异,需要改变传统工艺的开发思路和方式,建立连续制造工艺开发思路和方法。通过更好的规范控制和强化的材料表征,可以将此类变化对工艺的影响降至低。此外,对于采用连续制造技术的工艺而言,由于小变异性和工艺连续性,从而节省工艺放大的研究成本和时间。FDA更新批准后变更管理条例(如ICH Q128)更适用于连续制造过程,因为“质量源于设计”(QbD)开发过程很好地建立了设计空间和过程变量。监管注意事项


缺乏采用连续制造的监管框架是另一个挑战。仿制药产品是为多个市场开发的,提交的监管要求在全球各地有所不同。这使得制药机构很难对已批准的程序进行任何重大更改,因为在当今竞争激烈的环境中,批准过程的任何延迟都会对市场份额产生不利影响。目前,仿制药行业对接受非美国市场上的非传统方法缺乏信心。值得庆幸的是FDA新兴技术团队提出诸多建议加快了连续制造应用速度,预计将有更多的监管机构会效仿。


除了训练有素的CM技术的评审员外,还需要改变政策。目前FDA已经确定了这些要求,各机构正朝着支持采用连续制造技术的方向发展,因为这直接有助于提高药品供应可靠性和药品质量。有关组织应利用这一机会与监管机构合作,广泛地建立对CM技术开发的信心。同样,无论工艺技术如何,目标产品质量概况和关键质量属性在监管评估中保持不变,而连续制造作为平台制造技术,能够产生高度一致性的结果。实施过程中的挑战


仿制药制造商与少数能提供连续制造技术的供应商一起合作开发连续制造流程,其中包括设备维护、零部件更换等。连续制造投资的大的部分是连续制造设备,因为连续制造技术还包括过程分析技术(PAT)、过程建模和自动化软件。设备的维护费用占比并不重要。


PAT和多变量数据分析是连续制造技术的关键组成部分,因此,开发优化的连续制造流程非常重要。连续制造技术消除了传统间隙制造过程容易出现的潜在环节隔离问题。另外,连续制造设备非常小的占地面积和小故障率带来的成本节省可以抵消连续制造设备投资成本的增加部分。实施过程中的大挑战是行业连续制造专业知识的缺乏。有效实施连续制造需要一套专门的技能,包括连续制药、连续工程化以及变量统计方面的专业知识。


缺乏新技术能力和创新方面的培训,仿制药药企实施连续制造制的过程会放缓。不过,仿制药行业目前正在应用新的统计工具和建模技术,而PAT在该行业也变得越来越普遍。随着设备供应商提供的连续制造特定车间,专业知识和知识库继续呈指数增长,这些进展将会缓解连续制造技术资源的短缺。


品牌药正在改变

CM所具有的 工艺稳定性(小波动量)成了吸引品牌药采用连续制造的重要原因。由于主要仿制药制造商在采用连续制造技术过程中的延迟,专利到期后的仿制药版本可能会减少,这将有助于延长品牌产品的寿命。其中一个影响将是产品垄断和延迟患者获得负担得起的药物的时间会延长。由于这些原因,许多品牌公司已经计划在其小分子上使用CM技术平台。


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